✅ Gwarancja świeżości

✅  Zawsze darmowa wysyłka

✅  Tylko sprawdzone odmiany

Browse

Want to chat?

Call us toll free +1 789 2000

Social

Model molekularny kulka-pręt obok małej szalki z fragmentem suszonego grzyba psylocybinowego na stole laboratoryjnym. Ilustracja do artykułu „Psylocybina a LSD: dwie cząsteczki, dwa mechanizmy”.

Psylocybina a LSD: dwie cząsteczki, dwa mechanizmy

Jedno zdanie krąży w skróconych opisach obu substancji: działają przez ten sam receptor serotoninowy. To prawda i da się ją pokazać eksperymentem. Kłopot w tym, że na tym kończy się lista rzeczy, które łączą je na poziomie chemii.

Różni je szkielet cząsteczki, to czy organizm musi je najpierw przerobić, lista białek, do których pasują, sposób metabolizowania i czas, przez jaki jedna z nich trzyma się receptora. Ten tekst opisuje wyłącznie ten poziom — budowę, powinowactwo i farmakokinetykę. Nie jest porównaniem doznań ani rankingiem.

Tryptamina i ergolina, czyli cząsteczka luźna i cząsteczka zesztywniała

Psylocybina to 4-fosforanooksy-N,N-dimetylotryptamina o wzorze C₁₂H₁₇N₂O₄P, a jej postać czynna, psylocyna, to 4-hydroksy-N,N-dimetylotryptamina, C₁₂H₁₆N₂O. Obie są prostymi tryptaminami: pierścień indolowy plus krótki łańcuch boczny z atomem azotu, który może się swobodnie obracać wokół wiązań.

LSD, czyli dietyloamid kwasu D-lizergowego, ma wzór C₂₀H₂₅N₃O i jest półsyntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu. Należy do ergolin — układu czterech zrośniętych pierścieni. Kluczowa różnica jest taka, że tryptamina w LSD nie zniknęła: pierścień indolowy tam jest, tylko został wbudowany w większy szkielet, a łańcuch boczny zamknięto w pierścieniu. Cząsteczka, która u psylocyny zmienia kształt, w LSD ma go narzuconego z góry.

Do tego dochodzi stereochemia. Czynny jest wyłącznie jeden z izomerów, o konfiguracji 5R,8R; epimer przy węglu C-8, znany jako iso-LSD, praktycznie nie działa. Przy psylocynie takiego problemu nie ma, bo cząsteczka nie ma centrum stereogenicznego.

Warto też zauważyć, gdzie siedzi grupa hydroksylowa. Serotonina ma ją przy węglu C-5, psylocyna przy C-4. Przegląd Davida Nicholsa w Pharmacological Reviews z 2016 roku przypomina, że w tryptaminach podstawionych w pozycji 4 grupa ta może tworzyć wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe z azotem łańcucha bocznego, co czyni cząsteczkę bardziej lipofilną niż jej odpowiednik z podstawnikiem w pozycji 5.

Historyczny zbieg okoliczności jest przy tym uderzający: obie substancje wyszły z tego samego laboratorium firmy Sandoz w Bazylei i spod ręki tego samego chemika, Alberta Hofmanna — LSD w 1938 roku, psylocybina dwadzieścia lat później, po tym jak grzyby z Meksyku trafiły do europejskich laboratoriów.

Psylocybina nie działa, dopóki organizm nie odetnie jej fosforanu

To jest różnica, która nie ma odpowiednika po stronie LSD. Psylocybina jest prolekiem: sama praktycznie nie wiąże się z receptorem, a efekt pojawia się dopiero po odszczepieniu reszty fosforanowej i powstaniu psylocyny. Reakcję opisali Akira Horita i Lavern Weber w 1961 roku, wskazując na fosfatazę alkaliczną; dziś przypisuje się ją fosfatazom i nieswoistym esterazom działającym głównie w błonie śluzowej jelita, a także w nerkach i wątrobie.

Skala tej przemiany jest całkowita. W otwartym badaniu farmakokinetycznym zespołu Randalla Browna z 2017 roku u dwunastu uczestników nie wykryto psylocybiny ani w osoczu, ani w moczu — była wyłącznie psylocyna. Pomiary Felixa Haslera i współpracowników z 1997 roku pokazały z kolei, że nawet po podaniu dożylnym psylocyna osiąga maksimum w osoczu w ciągu około dwóch minut, a biodostępność psylocyny po podaniu doustnym psylocybiny oszacowano tam na około 53 procent.

Ponieważ ten etap jest enzymatyczny, obrasta mitami — najpopularniejszy z nich, przypisujący go kwasowi, rozbieramy w osobnym tekście. Osobne pytanie brzmi, po co grzyb w ogóle dokłada fosforan, skoro sam potrafi go odciąć; hipotezy zebraliśmy w tekście o ewolucyjnej zagadce psylocybiny.

LSD żadnego takiego kroku nie wymaga. Podana forma jest formą czynną. Jego przemiany są już rozbiórką: badanie Dino Luethiego i współpracowników z 2019 roku wykazało, że nor-LSD zachowuje aktywność przy receptorach serotoninowych, a 2-okso-3-hydroksy-LSD jest praktycznie nieczynny.

Ten sam receptor, ale nie ta sama lista receptorów

Wspólny punkt jest mocno udokumentowany. Zablokowanie receptora 5-HT2A ketanseryną znosi działanie psylocybiny — pokazał to zespół Franza Vollenweidera w 1998 roku — i tak samo znosi działanie LSD, co wykazała praca Katrin Preller z 2017 roku. Obie cząsteczki przechodzą przez tę samą bramkę.

Poza nią rozchodzą się szybko. Porównawcze badanie powinowactwa receptorowego Anny Rickli i współpracowników z 2016 roku, obejmujące psylocynę, LSD, DMT i meskalinę, dało trzy wyniki istotne dla tego zestawienia. Po pierwsze, powinowactwo psylocyny do 5-HT2A okazało się niższe niż powinowactwo LSD. Po drugie, LSD — w odróżnieniu od badanych tryptamin — wiązało się także z receptorami adrenergicznymi i dopaminergicznymi. Po trzecie, odwrotnie niż LSD, psylocyna wchodziła w interakcję z transporterem serotoniny i częściowo noradrenaliny.

Profil LSD jest więc szeroko monoaminergiczny, a psylocyny wyraźnie węższy i skupiony po stronie serotoninowej. To rozróżnienie farmakologiczne, a nie ocena: szersza lista celów molekularnych nie oznacza działania mocniejszego, tylko działanie o innym punkcie zaczepienia.

Dlaczego LSD trzyma się receptora tak długo

Najciekawszą różnicę pokazała krystalografia. Zespół Daniela Wackera opublikował w 2017 roku w Cell strukturę LSD związanego z ludzkim receptorem 5-HT2B i przy okazji zmierzył kinetykę wiązania. LSD odłącza się od 5-HT2B i od 5-HT2A wyjątkowo wolno. Symulacje dynamiki molekularnej wskazały przyczynę: nad wejściem do kieszeni wiążącej domyka się wieczko utworzone przez drugą pętlę zewnątrzkomórkową. Mutacja zwiększająca ruchliwość tego wieczka wyraźnie przyspieszyła kinetykę wiązania i osłabiła rekrutację β-arrestyny 2. Strukturę samego 5-HT2A z LSD opisał trzy lata później zespół Kuglae Kima.

Ta praca jest mocnym wyjaśnieniem strukturalnym, ale nie jedynym możliwym czynnikiem długiego działania i nie należy jej czytać jako sprawy zamkniętej. Jest natomiast najlepszym dostępnym pomostem między kształtem cząsteczki a zegarem.

Osocze mówi co innego niż zegarek

Tu liczby robią się nieintuicyjne. Psylocyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej w drugiej godzinie, a jej czas półtrwania w badaniu Browna wyniósł 3 godziny przy odchyleniu standardowym 1,1. Dla LSD analiza farmakokinetyczna zespołu Patricka Doldera z 2017 roku dała maksimum po około 1,4–1,5 godziny i czas półtrwania w osoczu 2,6 godziny — a więc krótszy niż u psylocyny.

Mimo to działanie LSD trwało w tych samych badaniach średnio od ośmiu do niemal dwunastu godzin, zależnie od podanej ilości, a autorzy odnotowali wyraźną histerezę: efekt nie nadążał za spadkiem stężenia. Innymi słowy, substancji dawno ubywa z krwi, a receptor wciąż jest zajęty. To dokładnie to, czego można się spodziewać po cząsteczce o bardzo wolnym odłączaniu.

Bezpośrednie porównanie obu związków przeprowadził zespół Friederike Holze w 2022 roku: badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w układzie naprzemiennym, na 28 zdrowych ochotnikach. Czas działania LSD był wyraźnie dłuższy niż psylocybiny. Psylocybina silniej podnosiła ciśnienie tętnicze, LSD mocniej przyspieszało tętno, ale iloczyn tych dwóch parametrów wypadł porównywalnie. Wniosek autorów jest przy tym najważniejszym zdaniem całego tego zestawienia: poza czasem trwania obserwowane różnice okazały się zależne od podanej ilości, a nie od tego, która to substancja.

Jelito i wątroba obchodzą się z nimi inaczej

Psylocyna jest sprzęgana z kwasem glukuronowym przez transferazy UGT1A10 w jelicie i UGT1A9 w wątrobie — ustalili to Nenad Manevski i współpracownicy w 2010 roku — oraz utleniana przez monoaminooksydazę do kwasu 4-hydroksyindolo-3-octowego. Nerkami w postaci niezmienionej odchodzi mniej niż dwa procent całkowitego klirensu. Całość tych ścieżek zestawia przegląd Ricarda Dinisa-Oliveiry z 2017 roku.

LSD idzie inną trasą — przez cytochromy P450. Praca Luethiego wskazała CYP2D6, 2E1 i 3A4 przy powstawaniu nor-LSD oraz CYP1A2, 2C9, 2E1 i 3A4 przy 2-okso-3-hydroksy-LSD, a indukcja ryfampicyną wyraźnie zwiększała ich wytwarzanie.

Ta różnica ma konsekwencję czysto badawczą. Trasa LSD przechodzi przez enzymy polimorficzne, dzielone z dużą częścią leków, więc zmienność genetyczna i leki przyjmowane równolegle mogą przesuwać jego farmakokinetykę. Dla planujących badania kliniczne nad psychodelikami to problem metodologiczny, który trzeba kontrolować w doborze uczestników — a nie wskazówka dla kogokolwiek poza laboratorium.

Polskie prawo tych różnic nie widzi

Chemia rozdziela obie substancje na wiele sposobów, przepisy traktują je jednakowo. Psylocybina, psylocyna i LSD figurują w Polsce w tej samej grupie I-P wykazu substancji psychotropowych, prowadzonego na podstawie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii. Odwzorowuje to Wykaz I Konwencji o substancjach psychotropowych z 1971 roku. Grupa I-P oznacza brak uznanego zastosowania medycznego poza badaniami prowadzonymi za zezwoleniem oraz zakaz posiadania, wytwarzania i obrotu.

FAQ

Czy LSD też jest prolekiem? Nie. LSD jest czynne w postaci podanej. Jego metabolit nor-LSD zachowuje aktywność przy receptorach serotoninowych, a 2-okso-3-hydroksy-LSD jest praktycznie nieczynny — to rozbiórka cząsteczki, a nie jej aktywacja.

Skoro obie działają przez 5-HT2A, czy w badaniach są wymienne? Nie. Poza tym receptorem profile się rozjeżdżają: LSD wiąże się również z receptorami adrenergicznymi i dopaminergicznymi, psylocyna z transporterami monoamin. Różny jest też czas trwania efektu, co przekłada się wprost na organizację sesji badawczej.

Dlaczego LSD działa dłużej, skoro szybciej znika z osocza? Bo o czasie działania decyduje nie tyle stężenie we krwi, ile to, jak długo cząsteczka pozostaje związana z receptorem. Badania kinetyki wiązania pokazują u LSD wyjątkowo wolne odłączanie, tłumaczone domykaniem się pętli zewnątrzkomórkowej nad kieszenią wiążącą.

Materiał kierowany jest do osób pełnoletnich. Ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarza.

Źródła

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *

Dyskretna Dostawa 24h
Nadajemy w neutralnych opakowaniach bez logotypów i oznaczeń zawartości. Paczki wychodzą od nas od poniedziałku do czwartku, aby nie leżakowały w weekend na magazynach kurierskich.
Gwarancja Witalności
Jeśli materiał biologiczny dotrze uszkodzony, wymienimy go na nowy. Gwarantujemy świeżość grzybni dzięki przechowywaniu w certyfikowanych chłodniach laboratoryjnych.
System Bezobsługowy (Full-Auto)
Nasze zestawy nie wymagają nawadniania ani wietrzenia w pierwszej fazie. Stworzyliśmy idealne, sterylne warunki do samoczynnej kolonizacji i bezpiecznej obserwacji mikroskopowej.
Zwiększona Pojemność (+42%)
Nasze growkity zawierają o 42% więcej substratu niż standardowe zestawy rynkowe. Większa masa to stabilniejsze parametry badawcze i dłuższa żywotność próbki.