Zestawienie wzorów psylocybiny i serotoniny robi wrażenie: te same zrośnięte pierścienie, ten sam krótki łańcuch zakończony atomem azotu, a cała różnica sprowadza się do kilku podstawników. Stąd bierze się popularny skrót — grzyb produkuje cząsteczkę udającą nasz neuroprzekaźnik i dlatego działa.
Skrót jest w połowie prawdziwy. Podobieństwo istnieje, da się je opisać co do węgla i tłumaczy, dlaczego psylocyna trafia do tych samych białek co serotonina. Nie tłumaczy natomiast tego, co dzieje się dalej — a najlepszym dowodem jest cząsteczka jeszcze bliższa serotoninie, która klasycznego efektu nie wywołuje.
Ten sam szkielet: pierścień indolowy i dwa węgle łańcucha
Obie cząsteczki należą do tryptamin. Tryptamina to układ dwóch zrośniętych pierścieni — sześcioczłonowego węglowego i pięcioczłonowego z atomem azotu — do którego doczepiony jest łańcuch z dwóch atomów węgla zakończony kolejnym azotem. Sam podwójny pierścień nazywa się indolem i jest wspólnym rdzeniem całej rodziny.
Chemicy numerują w nim pozycje. Azot pierścienia dostaje numer 1, łańcuch boczny wychodzi z węgla numer 3, a węgle od 4 do 7 leżą na pierścieniu sześcioczłonowym. Cała różnica między omawianymi tu związkami sprowadza się do tego, co wisi i przy którym z tych węgli.
Serotonina to 5-hydroksytryptamina: grupa hydroksylowa przy węglu numer 5, azot łańcucha bez podstawników. Psylocyna to 4-hydroksy-N,N-dimetylotryptamina — ten sam tlen, tyle że przy węglu numer 4, plus dwie grupy metylowe na azocie. Psylocybina jest psylocyną z resztą fosforanową doczepioną do tego tlenu: C₁₂H₁₇N₂O₄P wobec C₁₂H₁₆N₂O.
Podobieństwo nie jest naśladownictwem, bo obie drogi zaczynają się od tryptofanu
Rdzeń jest wspólny, ponieważ wspólny jest surowiec. Serotonina powstaje u nas z L-tryptofanu: jeden enzym wprowadza tlen do pierścienia, drugi odcina grupę karboksylową. Grzyb wykonuje na tym samym aminokwasie te same dwie operacje, tylko tlen sadza przy innym węglu, a na koniec dokłada fosforan i grupy metylowe.
Szlak grzybowy rozpisał w 2017 roku zespół Janisa Frickego i Dirka Hoffmeistera z Jeny, charakteryzując cztery enzymy: dekarboksylazę PsiD, monooksygenazę PsiH, kinazę PsiK i metylotransferazę PsiM. Nie są spokrewnione z naszymi, a efekt wychodzi pokrewny, bo punkt wyjścia jest ten sam.
To odwraca popularną narrację: Psilocybe niczego nie podrabia, tylko buduje pochodną tryptofanu — a nasze neuroprzekaźniki też nią są. Po co grzybowi ta cząsteczka, pozostaje pytaniem otwartym; hipotezy zebraliśmy w tekście o ewolucyjnej zagadce psylocybiny.
Cały spór rozgrywa się między węglem numer 4 a numerem 5
Przesunięcie grupy hydroksylowej o jedną pozycję wygląda na drobiazg, a nim nie jest. Zmienia rozkład ładunku w cząsteczce, jej zasadowość i to, jak dzieli się między wodę a tłuszcz. Bariera krew–mózg jest zaś barierą tłuszczową: przepuszcza to, co w tłuszczu się rozpuszcza.
Liczby pochodzą z pracy Migliaccia i współpracowników z 1981 roku, opublikowanej w Journal of Medicinal Chemistry, w której porównano psylocynę z jej izomerem podstawionym w pozycji 5. Zmierzona stała pKa grupy aminowej wyniosła 8,47 dla psylocyny i 9,67 dla izomeru. Z prostego rachunku równowagi kwasowo-zasadowej wynika, że przy pH krwi, czyli około 7,4, psylocyna występuje w formie obojętnej mniej więcej piętnaście razy częściej. A tylko forma obojętna przechodzi przez błony bez pomocy.
Warto się tu zatrzymać, bo w tekstach popularnych krąży inne wyjaśnienie: że grupa hydroksylowa w pozycji 4 tworzy wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe z azotem łańcucha i tak maskuje polarność. Autorzy tamtej pracy rzeczywiście widzieli w rozpuszczalniku niepolarnym wyraźną przewagę jednej konformacji psylocyny i oszacowali jej stabilizację na około 1 kcal/mol, nazywając odpowiedzialne za to wiązanie bardzo słabym. Za różnicę w podziale między fazy obwinili jednak przede wszystkim różnicę zasadowości. Oba wyjaśnienia bywają dziś podawane jako jedno; źródło pierwotne ustawia je w innej kolejności.
Ta sama grupa przy węglu 4 sprawia, że psylocyna łatwo się utlenia — stąd granatowienie uszkodzonych owocników.
Bufotenina, czyli cząsteczka bliższa serotoninie, która efektu nie daje
Izomer z poprzedniego akapitu ma własną nazwę. To bufotenina, 5-hydroksy-N,N-dimetylotryptamina — dosłownie serotonina z dwiema grupami metylowymi na azocie, o tym samym wzorze sumarycznym i tej samej masie co psylocyna. Gdyby podobieństwo do serotoniny było argumentem rozstrzygającym, to właśnie ona powinna być mocniejszym psychodelikiem.
Nie jest. Przegląd Michaela McBride’a z 2000 roku w Journal of Psychoactive Drugs zestawia dane, z których wynika, że bufotenina wiąże się z receptorami 5-HT2A i 5-HT2C oraz je pobudza, czyli w warunkach laboratoryjnych robi to samo co psylocyna. Brak klasycznej reakcji halucynogennej w eksperymentach z udziałem ludzi autor przypisuje słabemu przenikaniu przez barierę krew–mózg, a nie brakowi aktywności receptorowej.
Uczciwie: to praca przeglądowa z elementami modelowania, nie eksperyment rozstrzygający, a sam autor zaznacza brak bezpośrednich dowodów z badań na ludziach. Status bufoteniny jest zresztą przedmiotem sporu od dekad — Lyttle i Goldstein poświęcili mu w 1996 roku osobny artykuł. Wniosek dla naszego tematu od tego sporu nie zależy: czy cząsteczka pasuje do receptora i czy w ogóle do niego dotrze, to dwa osobne pytania.
Grupy metylowe przy azocie przestawiają profil, a nie samo wiązanie
Druga różnica wobec serotoniny — dwie grupy metylowe na azocie łańcucha — działa subtelniej. Badanie Kleina i współpracowników z 2020 roku objęło siedemnaście tryptamin z podstawnikiem tlenowym w pozycji 4 i różnymi grupami alkilowymi przy azocie. Wszystkie okazały się częściowymi albo pełnymi agonistami receptorów 5-HT2, ale rozkład siły między podtypami się przesuwał: większe podstawniki obniżały moc wobec 5-HT2C i podnosiły skuteczność wobec 5-HT2B.
Rdzeń decyduje więc o tym, że cząsteczka w ogóle trafia do rodziny receptorów serotoninowych. Podstawniki decydują o tym, którego z nich dotyczy najmocniej — a to nie jest kosmetyka, bo receptory 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C pełnią w organizmie różne role.
Że sama siła wiązania coś znaczy, wiadomo od pracy Glennona, Titelera i McKenneya z 1984 roku, w której moc działania szeregu związków halucynogennych korelowała z powinowactwem do receptorów 5-HT2. Nowsze dane obraz doprecyzowują: w porównaniu Rickli i współpracowników z 2016 roku powinowactwo psylocyny do 5-HT2A okazało się niższe niż LSD, a wśród badanych tryptamin korelowało z dawkami czynnymi opisanymi u ludzi.
Ten sam receptor, dwa różne wyniki: przypadek lizurydu
Najmocniejszy argument przeciwko wnioskowaniu z samego wzoru nie dotyczy jednak tryptamin. Lizuryd jest agonistą receptora 5-HT2A i bliskim krewnym LSD, a działania psychodelicznego nie wywołuje. Zespół Javiera Gonzáleza-Maeso wykazał w Neuron w 2007 roku, że obie substancje pobudzają te same neurony kory i obie uruchamiają fosfolipazę C, ale odpowiedź na LSD angażuje dodatkowo białka Gi/o oraz kinazę Src. Różnica nie leży w tym, czy cząsteczka wiąże receptor, lecz w tym, jaką kaskadę po sobie zostawia.
W 2023 roku zespół Wallacha doprecyzował to ilościowo: w serii ligandów o stopniowanej skuteczności wobec białka Gq to właśnie ona, a nie rekrutacja beta-arestyny 2, przewidywała potencjał psychodeliczny mierzony odruchem drgnięcia głową. Poniżej pewnego progu pobudzenia Gq efekt nie występuje, co tłumaczy zachowanie lizurydu jako agonisty częściowego. To dane przedkliniczne, z samców myszy.
Sam sposób wiązania też nie jest jednoznaczny. W strukturach receptora 5-HT2A opublikowanych przez zespół Cao w Science w 2022 roku serotonina i psylocyna wykazały obok kanonicznego drugi tryb wiązania w tej samej kieszeni. Rok później Vargas i współpracownicy pokazali, że neuroplastyczność pobudzają receptory 5-HT2A umieszczone wewnątrz komórki, do których polarna serotonina nie dociera. Znaczenie ma więc nie tylko to, jaki receptor, ale i do której jego puli cząsteczka sięga.
Co z tego wynika dla zdania o udawaniu serotoniny
Zdanie, że psylocybina przypomina serotoninę, jest prawdziwe i użyteczne, pod warunkiem że wiadomo, do czego. Wspólny rdzeń indolowy wyjaśnia, dlaczego cząsteczka trafia do receptorów serotoninowych. Nie wyjaśnia trzech dalszych rzeczy: czy dotrze do mózgu, na który podtyp zadziała najmocniej i jaką kaskadę uruchomi po związaniu.
Dlatego farmakologia nie przewiduje działania z rysunku, tylko mierzy je po kolei: wiązanie, aktywacja, model zwierzęcy, człowiek. Stan tego ostatniego etapu podsumowaliśmy w przeglądzie badań klinicznych nad psylocybiną.
To opis chemii i farmakologii, a nie wskazówka dla kogokolwiek. W Polsce psylocybina i psylocyna figurują w wykazie substancji psychotropowych grupy I-P, a owocniki grzybów, które je zawierają, są środkiem odurzającym.
FAQ
Czy psylocybina to serotonina z dodatkami?
Nie. Wspólny mają rdzeń indolowy i krótki łańcuch z azotem. Różni je położenie podstawnika tlenowego (węgiel 4 zamiast 5), dwie grupy metylowe przy azocie i — w psylocybinie — reszta fosforanowa. Serotonina jest 5-hydroksytryptaminą, psylocybina 4-fosforanooksy-N,N-dimetylotryptaminą.
Skoro cząsteczki są tak podobne, dlaczego serotonina nie działa jak psylocyna?
Bo nie dociera na miejsce. Serotonina jest silnie polarna i podana z zewnątrz praktycznie nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Nie dostaje się też do wewnątrzkomórkowych receptorów 5-HT2A, którym praca z 2023 roku przypisuje część efektów psychodelików.
Czy każda cząsteczka podobna do serotoniny działa psychodelicznie?
Nie. Bufotenina ma podstawnik dokładnie tam, gdzie serotonina, wiąże receptory 5-HT2A i je pobudza, a klasycznego efektu u ludzi nie wywołuje. Lizuryd pochodzi z zupełnie innej rodziny chemicznej, też jest agonistą 5-HT2A i też psychodelikiem nie jest.
Treść przeznaczona dla osób pełnoletnich. Artykuł ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarza.
Źródła
- Psilocybin und Psilocin, zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rauschpilzen — Hofmann i wsp., Helvetica Chimica Acta, 1959
- Comparison of solution conformational preferences for the hallucinogens bufotenin and psilocin using 360-MHz proton NMR spectroscopy — Migliaccio i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, 1981
- Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents — Glennon, Titeler i McKenney, Life Sciences, 1984
- Bufo Toads and Bufotenine: Fact and Fiction Surrounding an Alleged Psychedelic — Lyttle i Goldstein, Journal of Psychoactive Drugs, 1996
- Bufotenine: Toward an Understanding of Possible Psychoactive Mechanisms — McBride, Journal of Psychoactive Drugs, 2000
- Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways to Affect Behavior — González-Maeso i wsp., Neuron, 2007
- Psychedelics — Nichols, Pharmacological Reviews, 2016
- Receptor interaction profiles of novel psychoactive tryptamines compared with classic hallucinogens — Rickli i wsp., European Neuropsychopharmacology, 2016
- Enzymatic Synthesis of Psilocybin — Fricke, Blei i Hoffmeister, Angewandte Chemie International Edition, 2017
- Investigation of the Structure-Activity Relationships of Psilocybin Analogues — Klein i wsp., ACS Pharmacology & Translational Science, 2020
- Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs — Cao i wsp., Science, 2022
- Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors — Vargas i wsp., Science, 2023
- Identification of 5-HT2A receptor signaling pathways associated with psychedelic potential — Wallach i wsp., Nature Communications, 2023
- Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii — ISAP, Kancelaria Sejmu
