Psylocybina połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego traci grupę fosforanową i zamienia się w psylocynę. Dopiero ta druga cząsteczka trafia do mózgu i wiąże się z receptorami — z kilkoma naraz, nie z jednym. Przez dekady farmakologia miała więc problem, który brzmiał prosto, a rozstrzygnąć się nie dawał: który z tych receptorów odpowiada za to, co człowiek faktycznie przeżywa?
Odpowiedź — receptor serotoninowy 5-HT2A — nie wzięła się z podobieństwa wzorów strukturalnych. Wzięła się z eksperymentów, w których receptor po prostu blokowano i patrzono, co po tej blokadzie zostanie. Ta sama historia ma jednak dalszy ciąg, w którym wersja o jednym przełączniku przestaje się bronić.
Czym jest 5-HT2A i gdzie w mózgu go najwięcej
5-HT2A to receptor sprzężony z białkiem G, jeden z czternastu znanych podtypów receptorów serotoninowych u człowieka. Jego naturalnym ligandem jest serotonina. Po pobudzeniu sprzęga się głównie z białkiem Gq, uruchamiając kaskadę fosfolipazy C — czyli szlak zupełnie inny niż ten, którym idą receptory dopaminowe czy opioidowe.
Rozmieszczenie ma tu znaczenie większe niż sama chemia wiązania. W pracy Weber i Andrade z 2010 roku, wykonanej na genetycznie zmodyfikowanych myszach, największą populacją komórek kory wyrażających gen Htr2a okazały się piramidowe neurony warstwy V przedniej części kory, a w dalszej kolejności interneurony GABA-ergiczne warstw środkowych i komórki podpłytki. Warstwa V to piętro, z którego kora wysyła sygnały dalej. Cząsteczka, która ją pobudza, nie majstruje przy peryferiach systemu.
Dlaczego psylocyna pasuje do miejsca zrobionego dla serotoniny
Serotonina to 5-hydroksytryptamina. Psylocyna to 4-hydroksy-N,N-dimetylotryptamina. Rdzeń indolowy mają identyczny; różnią się położeniem grupy hydroksylowej i dwiema grupami metylowymi przy azocie. Te drobiazgi decydują o dwóch rzeczach: psylocyna jest znacznie mniej polarna i przechodzi przez barierę krew–mózg, czego serotonina podana z zewnątrz nie robi. Skąd bierze się sama grupa fosforanowa i po co grzybowi ta wersja cząsteczki, opisaliśmy osobno w tekście o różnicy między psylocybiną a psylocyną.
W 2022 roku zespół Cao opublikował w Science struktury receptora 5-HT2A związanego z psylocyną, LSD, samą serotoniną oraz z niehalucynogennym lizurydem. Wynik był ciekawszy, niż zakładano: serotonina i psylocyna oprócz kanonicznego sposobu wiązania mają jeszcze drugi tryb. To właśnie ta obserwacja pozwoliła zaprojektować agonistów stronniczych wobec beta-arestyny, które u myszy dawały efekt przeciwdepresyjny bez zachowań typowych dla halucynogenów. Dwa lata wcześniej grupa Kima rozwiązała aktywną strukturę tego samego receptora sprzężonego z Gq metodą kriomikroskopii elektronowej i strukturę krystaliczną kompleksu z LSD.
Eksperyment, który rozstrzygnął sprawę: ketanseryna
Najmocniejszy dowód nie pochodzi z próbówki, tylko z badania na ludziach. W 1998 roku Franz Vollenweider z Zurychu podał zdrowym ochotnikom psylocybinę, a części z nich wcześniej ketanserynę — antagonistę receptora 5-HT2A. Efekty psychotomimetyczne psylocybiny zostały zablokowane zależnie od dawki. Tak samo zadziałał rysperydon, atypowy lek przeciwpsychotyczny. Haloperidol, który blokuje receptory dopaminowe, nie tylko nie osłabił działania psylocybiny — on je nasilił.
Ten ostatni szczegół jest tu ważniejszy niż dwa poprzednie. Wykluczył bowiem hipotezę, że za doświadczeniem stoi układ dopaminowy, i zrobił to w sposób, którego nie da się zbyć różnicami międzyosobniczymi.
Piętnaście lat później zespół Kometera z tego samego ośrodka poszedł głębiej i zamiast na kwestionariuszach oparł się na elektrofizjologii. Podana w warunkach eksperymentu psylocybina (215 µg/kg masy ciała) obniżała moc fal alfa w okolicy ciemieniowo-potylicznej i osłabiała potencjał wzrokowy N170, a zmiany te szły w parze z pojawianiem się zaburzeń widzenia. Wcześniejsze podanie 50 mg ketanseryny zniosło jedno i drugie.
Uczciwie trzeba dodać, że ketanseryna jest antagonistą preferencyjnym, a nie idealnie selektywnym — działa również na receptor 5-HT2C i na receptory alfa-1-adrenergiczne. Sam ten eksperyment nie wskazuje więc 5-HT2A z chirurgiczną precyzją. Wskazuje go dopiero razem z resztą dowodów.
PET policzył, ile receptorów jest zajętych
Brakującym ogniwem był pomiar bezpośredni. Dostarczyła go duńska grupa Madsena z Rigshospitalet w 2019 roku. Ośmiu zdrowych ochotników przeszło badania pozytonowej tomografii emisyjnej z radioligandem [11C]Cimbi-36: raz przed podaniem psylocybiny i raz lub dwa razy po doustnej dawce od 3 do 30 mg.
Zajętość receptorów 5-HT2A rosła wraz z dawką i sięgnęła 72 procent. Relacja między stężeniem psylocyny w osoczu a zajętością receptora układała się w model wiązania do pojedynczego miejsca. Deklarowana intensywność doświadczenia korelowała i z jednym, i z drugim. Ośmiu uczestników to mało — ale to pierwsze badanie, w którym u człowieka zmierzono jednocześnie stężenie substancji, zajętość konkretnego receptora i siłę przeżycia.
Psylocyna nie dotyka wyłącznie 5-HT2A
Profil receptorowy psylocyny jest szerszy. W porównawczej pracy Rickli i współpracowników z 2016 roku psylocyna okazała się częściowym lub pełnym agonistą 5-HT2A, przy czym jej powinowactwo do tego receptora było niższe niż LSD — i, co ciekawe, korelowało z dawkami czynnymi u ludzi. Psylocyna oddziałuje ponadto z transporterem serotoniny, a częściowo także noradrenaliny, czego LSD i meskalina nie robią.
Przegląd Halberstadta i Geyera z 2011 roku podsumował to bez owijania: za efekty behawioralne halucynogenów indoloaminowych odpowiada więcej niż jeden receptor. 5-HT2A jest konieczny, ale receptory 5-HT1A i 5-HT2C też mają swój udział w kształcie doświadczenia. To, jak te pobudzenia przekładają się na wzorce aktywności widoczne w skanach, jest osobnym tematem — pisaliśmy o tym przy okazji sieci trybu domyślnego.
Dwa wyniki, które psują prostą wersję
Jeśli 5-HT2A odpowiada za doświadczenie, wydawałoby się, że odpowiada też za efekt terapeutyczny. Dwa badania z ostatnich lat każą w to wątpić.
Pierwsze to praca Hesselgrave i współpracowników opublikowana w PNAS w 2021 roku. U przewlekle stresowanych myszy jednorazowe podanie psylocybiny odwracało anhedonię i wzmacniało synapsy pobudzające w hipokampie. Wcześniejsze podanie ketanseryny nie zapobiegło ani jednemu, ani drugiemu — mimo że w tym samym eksperymencie potwierdzono skuteczność blokady. Autorzy wyciągnęli z tego wniosek, że zmiana percepcji może nie być warunkiem działania przeciwdepresyjnego. To myszy, samce i model zwierzęcy, a jeden z autorów jest wymieniony we wniosku patentowym dotyczącym łączenia psychodelików z antagonistą 5-HT2A — obie rzeczy warto trzymać w pamięci przy czytaniu tego wyniku.
Drugie badanie przesuwa pytanie z „który receptor” na „gdzie ten receptor”. Zespół Vargasa i Olsona wykazał w Science w 2023 roku, że za pobudzanie neuroplastyczności odpowiadają receptory 5-HT2A znajdujące się wewnątrz komórki, a nie na jej powierzchni. Serotonina, cząsteczka polarna, do środka się nie dostaje — i dlatego nie wywołuje tego efektu. Psychodeliki, lipofilne, dostają się bez trudu. Autorzy nazwali to stronniczością lokalizacyjną i postawili pytanie, na które nikt nie ma jeszcze odpowiedzi: czy serotonina w ogóle jest naturalnym ligandem wewnątrzkomórkowych 5-HT2A w korze.
Zdanie „psylocybina działa przez receptor 5-HT2A” jest więc prawdziwe i jednocześnie za krótkie. Znaczenie ma to, którą pulę receptorów cząsteczka dosięga i jaką kaskadę po sobie uruchamia.
Grzyb, cząsteczka i polskie prawo
Warto trzymać w głowie, że Psilocybe cubensis nie buduje psylocybiny po to, by pasowała do kory ssaka. Dopasowanie do 5-HT2A jest skutkiem ubocznym tego, że grzyb produkuje pochodną tryptaminy — a tryptaminowy rdzeń mają też nasze własne neuroprzekaźniki. Hipotezy o ewolucyjnej roli tego związku omawialiśmy w tekście po co grzybom psylocybina.
Od strony prawnej ustawa z 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii wymienia psylocybinę i psylocynę jako substancje kontrolowane, a owocniki grzybów zawierających te związki jako środek odurzający. Przedmiotem zakazu są więc konkretna cząsteczka i owocnik — nie sprzęt laboratoryjny, nie podłoże, nie materiał do obserwacji mikroskopowych. Growkity są sprzedawane jako materiał badawczo-hodowlany; doprowadzenie ich do owocowania jest w Polsce nielegalne, a za zgodność swojego postępowania z prawem odpowiada kupujący.
FAQ
Czy psylocybina sama wiąże się z receptorem 5-HT2A?
W praktyce nie. Psylocybina jest prolekiem: w organizmie fosfataza odcina jej grupę fosforanową, a receptory pobudza dopiero psylocyna. Dlatego w badaniach farmakokinetycznych mierzy się stężenie psylocyny, nie psylocybiny.
Czy ketanseryna wyłącza całe działanie psylocybiny?
U ludzi znosi efekty psychotomimetyczne i zmiany w przetwarzaniu wzrokowym — potwierdziły to badania z 1998 i 2013 roku. U myszy nie zniosła jednak przeciwanhedonicznego działania psylocybiny ani wzmocnienia synaps. Efekt subiektywny i efekt terapeutyczny mogą więc iść różnymi drogami.
Skoro to ten sam receptor, dlaczego serotonina nie działa jak psylocyna?
Z dwóch powodów. Serotonina podana z zewnątrz nie przechodzi przez barierę krew–mózg, a wewnątrz komórki nie dostaje się do receptorów 5-HT2A umieszczonych w błonach wewnętrznych. Psylocyna, znacznie bardziej lipofilna, pokonuje obie te bariery.
Czy wiadomo już, który mechanizm odpowiada za efekt przeciwdepresyjny?
Nie. To pytanie otwarte i wprost tak formułowane w literaturze. Kandydaci to pobudzenie wewnątrzkomórkowych 5-HT2A, ścieżka zależna od beta-arestyny oraz mechanizmy w ogóle od 5-HT2A niezależne. Stan badań klinicznych podsumowaliśmy w osobnym przeglądzie.
Treść przeznaczona dla osób pełnoletnich. Artykuł ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarza.
Źródła
- Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action — Vollenweider i wsp., NeuroReport, 1998
- Activation of Serotonin 2A Receptors Underlies the Psilocybin-Induced Effects on α Oscillations, N170 Visual-Evoked Potentials, and Visual Hallucinations — Kometer i wsp., Journal of Neuroscience, 2013
- Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels — Madsen i wsp., Neuropsychopharmacology, 2019
- Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs — Cao i wsp., Science, 2022
- Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor — Kim i wsp., Cell, 2020
- Receptor interaction profiles of novel psychoactive tryptamines compared with classic hallucinogens — Rickli i wsp., European Neuropsychopharmacology, 2016
- Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens — Halberstadt i Geyer, Neuropharmacology, 2011
- Harnessing psilocybin: antidepressant-like behavioral and synaptic actions of psilocybin are independent of 5-HT2R activation in mice — Hesselgrave i wsp., PNAS, 2021
- Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors — Vargas i wsp., Science, 2023
- Htr2a gene and 5-HT2A receptor expression in the cerebral cortex studied using genetically modified mice — Weber i Andrade, Frontiers in Neuroscience, 2010
- Psychedelics — Nichols, Pharmacological Reviews, 2016
- 5-HT2A receptor — IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology
- Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii — ISAP, Kancelaria Sejmu
